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靶向IGF-1R为糖皮质激素治疗应答不佳的TED患者提供全新的有效治疗选择。
甲状腺眼病（TED）是成人最常见的眼眶病，其病程迁延，不仅严重影响患者的外观和视功能，更对其生活质量造成巨大冲击[1]。糖皮质激素（GC）静脉冲击治疗是中重度活动期TED的一线方案，但临床实践中仍存在诸多局限，部分患者对GC治疗反应欠佳或不耐受（即GC抵抗），且GC对已形成的眼球突出改善作用十分有限[2]。
近年来，随着TED发病机制研究的深入，尤其是胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号通路关键作用的阐明，靶向生物制剂的问世为TED治疗带来了革命性突破[3]。替妥尤单抗N01作为中国首个获批的IGF-1R抗体药物，为既往治疗失败的难治性患者开辟了新的治疗路径。
本期，保定市第一中心医院内分泌科李瑞雪教授分享一例糖皮质激素治疗失败的长病程TED患者的诊疗经过，系统展示其在使用替妥尤单抗N01治疗后的显著临床获益，并由同院内分泌科姚明言教授进行深度点评，以期为临床实践提供宝贵参考。
病例介绍：一例糖皮质激素治疗失败的长病程TED患者的诊疗经过
1
基本信息
患者，男性，51岁。
主诉：手抖、多食、易饥5年，双眼突出4年。
现病史：患者于5年前无明显诱因出现手抖、多食、易饥，伴怕热、多汗、乏力、消瘦，体重下降4kg，无眼睑水肿、畏光、流泪、眼痛、视力下降、眼球活动受限，诊断为“甲状腺功能亢进症”，规律口服甲巯咪唑（早15mg）抗甲亢治疗，症状缓解。4年前，患者无明显诱因出现双眼球突出，伴畏光、流泪、眼睑水肿、结膜充血，伴视力下降，就诊于我院，予糖皮质激素冲击治疗12周期，治疗结束后上述症状无明显好转。3月前患者就诊我院，查眼眶核磁示双眼球突出，双眼内、外、下、上直肌增粗水肿，符合Graves眼病表现，左眼上静脉增宽。此前患者于我院查突眼断层显像示左眼上直肌、左眼外直肌、双眼内直肌及双眼下直肌增粗，核素摄取增浓，考虑TAO眼肌轻度炎性期。患者为进一步应用替妥尤单抗治疗入院。
既往甲状腺眼病治疗史：患者曾接受甲泼尼龙静脉冲击治疗（方案为500mg×6次 + 250mg×6次），共12个周期，治疗后眼部症状无明显好转。
家族史：父母及儿子均体健，否认甲状腺疾病家族史，否认遗传性或传染性疾病家族史。
入院体格检查：体温36.5℃，脉搏88次/分，呼吸22次/分，血压140/90mmHg，身高175cm，体重80kg，BMI 26.1 kg/m²。双侧甲状腺Ⅰ度肿大，质软，无压痛，未触及结节，未闻及血管杂音。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛，肝脾未触及，双下肢胫前可见10×12cm黏液性水肿，四肢肌力V级，双侧足背动脉搏动正常。
甲状腺专科查体：双眼突出（突眼度：29mm＞100mm＜29mm），眼裂增宽，眼平视露白，双眼结膜水肿，眼睑水肿、充血，泪阜水肿，眼球活动未见明显受限，双眼无复视，CAS评分：4分，Gorman评分0分。眼征：Stellwag征阳性，von Graefe征阴性，Joffroy征阴性，Mobius征阳性，Dalrymple征阳性。
2.
眼部专科检查（入院后）
患者入院后接受了全面的眼科检查，结果如下（表1）：
表1：入院后眼部专科检查
图1：患者入院时双眼外观
3.
辅助检查（入院后）
➤3.1 实验室检查：
表2：入院后实验室检查
➤3.2 影像学检查（入院后）：
表3：入院后影像学检查
4.
入院诊断
甲状腺相关性眼病（CAS活动度分级4分，NOSPECS分级4级，EUGOGO中重度）
原发性甲状腺功能亢进症
自身免疫性甲状腺炎
高血压病2级（中危）
高同型半胱氨酸血症
高脂血症
5.
替妥尤单抗治疗经过及预后
鉴于患者为中重度活动期TED，且对既往12个周期的糖皮质激素静脉冲击治疗反应欠佳，属于典型的GC抵抗型患者。在完成治疗前评估并与患者充分沟通后，决定启用替妥尤单抗N01注射液治疗。
治疗方案：采用替妥尤单抗N01注射液静脉输注，首剂负荷剂量10mg/kg，后续维持剂量20mg/kg，每3周一次，共完成8次输注。
疗效评估：治疗期间及治疗后，患者眼部症状及客观指标呈现持续且显著的改善。具体动态变化如下（表4及表5）：
表4：替妥尤单抗治疗经过及预后情况
图2：替妥尤单抗治疗前后患者双眼外观对比
表5：替妥尤单抗治疗前后辅助检查情况对比
疗效总结：完成8次替妥尤单抗治疗后，患者双眼突眼度从29mm回退至24mm，回退5mm；CAS评分从4分降至1分，眼部活动性炎症（结膜水肿、眼睑水肿、充血、泪阜水肿）得到有效控制；双下肢胫前黏液性水肿较治疗前明显好转；TRAb水平从第一次治疗后的峰值8.91 IU/L显著下降至2.45 IU/L，低于基线水平，甲状腺功能维持正常。
6.
不良反应及随访
在替妥尤单抗治疗期间，患者整体耐受性良好。主要不良反应出现在治疗第4次后，出现血糖升高（空腹血糖8.5 mmol/L，HbA1c 7.2%），经加用二甲双胍缓释片后血糖控制平稳（空腹血糖6.5 mmol/L左右，HbA1c 6.5%）。未观察到听力损伤、肌肉痉挛等其他不良事件。患者治疗依从性高，对治疗效果表示满意。随访期间疗效维持良好。
专家点评：突破传统，靶向治疗为GC抵抗型TED患者带来新希望
本例患者为51岁男性，TED病程长达4年，曾接受过足疗程、足剂量（累积剂量4.5g）的甲泼尼龙静脉冲击治疗，但突眼度仍高达29mm，CAS评分持续4分，眼部软组织炎症明显，且伴有双下肢10×12cm的胫前黏液性水肿，属于典型的糖皮质激素抵抗型TED。对于此类患者，临床医师往往陷入两难：继续增加GC剂量可能带来严重不良反应，而停药则意味着病情持续进展。靶向IGF-1R的生物制剂为这类患者提供了全新的治疗选项。
替妥尤单抗N01在本病例中展现出了多维度的显著疗效。
首先，眼球突出显著逆转，患者双眼突眼度分别回退5mm，这一幅度在既往任何药物治疗中均极为罕见。从机制上看，GC主要作用于炎症通路，对已形成的脂肪组织效果有限；而替妥尤单抗通过阻断IGF-1R，抑制眼眶成纤维细胞向脂肪细胞分化，同时减少透明质酸合成，直接作用于突眼形成的上游环节[3,4]。
其次，疾病活动性得以快速控制，CAS从4分降至1分，眼睑水肿、结膜充血、泪阜水肿等软组织炎症基本消退，且改善持续整个治疗周期。值得关注的是，患者双下肢胫前黏液性水肿在治疗后也明显好转，这提示IGF-1R靶向治疗可能对Graves病的多种甲状腺外表现均有效。此外，TRAb水平从第一次治疗后的峰值8.91 IU/L显著下降至2.45 IU/L，低于基线水平，提示免疫状态的改善。
安全性方面，患者在第4次治疗后出现血糖升高（HbA1c 7.2%，空腹血糖8.5 mmol/L），经加用二甲双胍后血糖控制平稳，未中断治疗。高血糖是替妥尤单抗已知的常见不良反应，机制与IGF-1R抑制后生长激素-胰岛素样生长因子轴紊乱、胰岛素抵抗增加有关[5]。作为内分泌科医师，在使用该药物前应常规评估患者的糖代谢状态，治疗期间密切监测血糖，必要时及时联合降糖治疗。
本例GC抵抗型TED患者的成功治疗为临床实践带来了重要启示。GC抵抗并非治疗终点，而是靶向治疗的启动指征，对于规范GC治疗后仍处于中重度活动期的患者，应及时转换治疗策略。替妥尤单抗N01对长病程、难治性患者同样有效，提示其作用不限于早期炎症阶段，对已存在的脂肪增生和纤维化也有一定逆转作用。此外，胫前黏液性水肿的改善值得关注，提示IGF-1R靶向治疗可能具有超越眼部的系统性免疫调节作用。
展望未来，随着替妥尤单抗N01在临床的更广泛应用，靶向IGF-1R的治疗模式将重新定义TED的治疗目标——从“控制炎症”提升至“逆转突眼、恢复外观、改善生活质量”的综合获益。
病例提供者简介
李瑞雪 教授
保定市第一中心医院内分泌四科副主任，副主任医师
河北省名医学会慢病管理专业委员会常委
河北省中西医结合血糖糖尿病足分会委员
河北省急救医学会内分泌与代谢病介入专委会委员
河北省医院协会糖尿病足防治专委会委员
河北省预防医学会内分泌代谢与生长发育专委会委员
河北省女医师协会老年病专委会委员
河北省中西医结合学会第三届糖尿病与肥胖专委会委员
河北省中西医结合学会第一届糖尿病肾病专业委员会委员
点评专家简介
姚明言 教授
保定市第一中心医院内分泌四科主任，医学博士，301医院博士后
硕士研究生导师，保定市青年拔尖人才，保定市最美科技工作者
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员
河北省医学会内分泌学会常务委员
全国卫生产业企业管理协会内分泌代谢病学专委会委员
河北省急救医学会内分泌与代谢病介入专业委员会副主任委员
河北省医师协会内分泌代谢科医师分会委员
北京市内分泌代谢病学会甲状腺专委会委员
获河北省科技进步三等奖2项，河北医学科技奖一等奖3项，二等奖1项
主持河北省自然科学基金面上项目、河北省医研企联合创新专项等多项课题
参考文献：
[1] 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组，等. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）[J]. 中华眼科杂志, 2022, 58(9): 646-668.
[2] Burch HB, et al. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. Thyroid. 2022; 32(12):1439-1470.
[3] Smith TJ, et al. Graves' Disease[J]. N Engl J Med. 2016; 375(16):1552-1565.
[4] Krieger CC, et al. TSH/IGF1 receptor crosstalk: mechanism and clinical implications[J]. Pharmacol Ther. 2020; 209:107502.
[5] 北京医院国家老年医学中心，等. 甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识[J]. 临床药物治疗杂志， 2025, 23(3):1-10.
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